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作者：Jerry
导读：PARP 抑制剂已经在多种同源重组（HR）缺陷肿瘤中展现出有希望的临床活性。然而，对于胶质母细胞瘤（GBM）患者来说，单独使用 PARP 抑制剂的疗效有限。PARP 抑制剂在与其他治疗药物联合使用时显示出相当的潜力。因此，新的联合治疗方案可能会增强 PARP 抑制剂的疗效，并克服 GBM 中的耐药机制。
皇冠信用盘3登录9月15日，陆军军医大学卞修武院士，罗涛和南方医科大学梁莉共同在期刊《Autophagy》发表了题为“KPT330 promotes the sensitivity of glioblastoma to olaparib by retaining SQSTM1 in the nucleus and disrupting lysosomal function”的研究论文，该研究揭示了 PARP 抑制剂奥拉帕尼（olaparib）和 XPO1（exportin 1）抑制剂 KPT330 联合治疗对 GBM 细胞显示出协同的抗癌效果。
https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2252301
研究背景
01
论坛由中国社会科学院、柬埔寨王家研究院共同主办。
微博彩票彩金银河酷娱 赵露思胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性原发性脑肿瘤，约占所有原发性恶性中枢神经系统(CNS)肿瘤的48%，中位生存期仅为13个月。GBM的主要治疗方法是手术联合化疗和放疗。然而，并非所有患者对标准治疗都敏感。尽管对GBM进行了广泛的联合治疗，包括手术、放疗、全身治疗(化疗和靶向治疗)和支持治疗，但生存率仍然很低，复发率很高。GBM患者的治疗选择尤其有限。因此，迫切需要新的GBM治疗策略。
www.sovereigntysports.comPARP抑制剂已被证明可以抑制真核细胞中DNA单链断裂(SSB)的修复，导致SSB的积累，进而增加DNA复制过程中的DNA双链断裂(DSB)并诱导细胞死亡。这在同源重组(HR)缺陷和BRCA1/2或其他HR基因突变的细胞中尤其如此。一些PARP抑制剂已被批准用于治疗HR缺陷肿瘤，包括卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌。I期临床试验证实经典PARP抑制剂奥拉帕尼可有效穿越血脑屏障，临床前模型证实PARP抑制剂鲁卡帕尼可穿越血脑屏障，并与PI3K抑制剂BKM120联合抗GBM。然而，由于已知GBM缺乏BRCA1或BRCA2突变，因此HR高效，单独使用PARP抑制剂可能不会表现出最佳的抗肿瘤效果。为此，广泛的研究集中在与PARP抑制剂联合治疗HR高效肿瘤以提高治疗反应，并显示出相当大的前景。
最近，研究表明PARP抑制剂可诱导广泛的促生存巨噬/自噬。同时抑制自噬和PARP功能可促进肿瘤细胞死亡。如BRCA野生型乳腺癌在PARP抑制剂作用下表现为促生存自噬，联合治疗下调“自噬通量”导致乳腺癌致敏。此外，在多项临床前和临床试验中，PARP抑制剂和PI3K-AKT抑制剂的联合治疗已被发现是有效的治疗策略。值得注意的是，由于缺乏有效且无毒的抑制剂，自噬抑制剂和PI3K的小分子抑制剂在临床中都没有得到有效的应用。因此，迫切需要寻找一种对正常细胞无毒性或毒性最小的有效抑制GBM细胞的抑制剂，并与PARP抑制剂联合使用，探索联合治疗GBM的具体机制。
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研究过程及发现
02
研究人员重点研究了奥拉帕尼联合治疗以增强GBM的应答。对KPT330的关注点包括毒性低、可口服以及能够穿过血脑屏障。本研究建立了一个模型，该模型表明KPT330通过细胞质和细胞核中的不同信号通路促进了PARP抑制剂(奥拉帕尼)的敏感性。一方面，DSB相关修复蛋白可修复奥拉帕尼诱导的DNA双链断裂;另一方面，奥拉帕尼可诱导自噬并促进自噬流，从而促进GBM细胞存活。KPT330联合处理可抑制奥拉帕尼诱导的DSB修复和自噬流。在本研究中，研究人员遵循了这一策略模式，并描述了奥拉帕尼和KPT330之间的协同作用。
研究人员发现奥拉帕尼诱导的DSB可以被DSB相关的修复蛋白修复，随后DNA双链修复信号蛋白γH2AX增加。值得注意的是，H2AX磷酸化的复杂机制在DNA损伤和修复中起着关键作用。本研究中，研究人员发现KPT330处理降低了奥拉帕尼诱导的γ - h2ax信号，并且与之前的研究相似，研究人员发现KPT330处理导致DSB相关修复蛋白p-CHEK1和RAD51的表达降低。
研究人员发现奥拉帕尼降低了SQSTM1蛋白水平，而KPT330的协同剂量增加了细胞核和细胞质中的SQSTM1蛋白水平。SQSTM1具有输入和输出信号，穿梭于细胞核和细胞质之间。尽管细胞质SQSTM1主要将特定的细胞质成分传递给自噬细胞器进行清除，但核SQSTM1的作用最近得到了扩展。XPO1抑制导致SQSTM1核积累。研究人员发现，XPO1的抑制剂KPT330上调了细胞核和细胞质中的SQSTM1蛋白水平。
文章模式图
研究结论
03
本研究结果提供了机制上的见解，一方面，KPT330对XPO1的抑制使SQSTM1保留在细胞核中，从而阻止了H2AX的泛素化，另一方面，细胞质中SQSTM1的积累是SQSTM1降解中断的结果。此外，研究人员发现奥拉帕尼促进了自噬通量，而KPT330诱导了SQSTM1和LC3-II的积累。本研究结果表明KPT330可能破坏溶酶体功能，导致SQSTM1和LC3的降解受损。研究人员进一步发现LAPTM4B是受KPT330影响的一个重要溶酶体膜分子。
综上，研究人员描述了KPT330在细胞质和细胞核中的双重作用，这两者都有助于GBM中奥拉帕尼的敏感性。此外，在 LN229-luc 小鼠原位移植模型中，与每种单独的单药疗法相比，联合治疗显示出明显增强的抗肿瘤疗效。这些数据说明了奥拉帕尼和 KPT330 的联合口服给药对于胶质母细胞瘤治疗的应用前景。
参考资料：
https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2252301
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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